Cos’è

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore delle plasmacellule, che nel midollo osseo hanno il compito di produrre gli anticorpi. Nel MM, le plasmacellule alterate crescono senza controllo producendo un anticorpo, o una sua parte, alterato (componente monoclonale) che si può riscontrare nel sangue e spesso anche nelle urine.

Diffusione e fattori di rischio

Il MM è una malattia dell’adulto, che si presenta ad un’età media di 65-70 anni; solo il 5-10% dei pazienti alla diagnosi ha meno di 40 anni. Il MM si presenta più frequentemente negli uomini e negli afroamericani.

Nella maggioranza dei casi, non viene identificata una causa che scatena la malattia, anche se tra i possibili fattori predisponenti sono stati individuati l’esposizione a sostanze chimiche, le alte dosi di radiazioni e alcune infezioni virali. Il MM non è una malattia ereditaria

Diagnosi e stadiazione

Gli anticorpi o immunoglobuline sono composti da 4 catene, e precisamente 2 catene pesanti (che possono essere di tipo IgG, IgA, IgM, IgD o IgE) e 2 catene leggere (kappa o lambda). Il MM, in base al tipo di anticorpo coinvolto, può essere di tipo IgGκ, IgGλ, IgAκ, IgAλ. I MM di tipo IgE e IgD sono molto rari, invece la presenza di CM di tipo IgM si associa prevalentemente ad altre patologie ematologiche (i linfomi), mentre il MM IgM è molto meno comune. In circa il 30% dei casi il MM produce solo la catena leggera dell’anticorpo e viene definito micromolecolare κ o λ. Solo nell’1-2% dei casi il MM non produce alcuna proteina e viene definito non secernente.

Tutti i casi di MM derivano da un’alterazione pre-cancerosa, definita gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS dall’inglese, monoclonal gammopathy of undetermined significance). Al contrario, solo una piccola porzione di MGUS evolve in MM.

Il MM si può suddividere in una forma asintomatica, chiamata MM smouldering, in cui ci sono i criteri diagnostici per la diagnosi di malattia (CM >3 g/dl e/o infiltrato di plasmacellule nel midollo ≥ 10%) in assenza di sintomi CRAB e che non necessita una cura ma solo monitoraggio periodico. Al contrario, nel MM sintomatico sono presenti i sintomi CRAB e un trattamento deve essere iniziato il prima possibile. I sintomi CRAB rappresentano il danno provocato dalle plasmacellule patologiche o dalla CM da esse prodotta (danno d’organo). L’acronimo CRAB sta per: C: iperCalcemia; R: alterazione della funzionalità Renale; – A: Anemia; B:  una o più lesioni osteolitiche (da Bone, osso in inglese).

Gli esami da eseguire alla diagnosi comprendono esami ematici completi con quantificazione della CM sul sangue e sulle urine e dosaggio delle catene leggere; valutazione midollare con analisi morfologica e biopsia osteomidollare, per quantificare le plasmacellule patologiche; studio citogenetico tramite FISH (per valutare la presenza di eventuali alterazioni molecolari che conferiscono una prognosi peggiore); indagini strumentali per valutare le lesioni ossee (TAC dello scheletro in toto, RMN della colonna e del bacino).

Sintomi

Il MM smouldering è del tutto asintomatico e viene in genere scoperto accidentalmente con esami eseguiti per altre motivazioni. Anche una proporzione di pazienti con MM attivo può essere del tutto asintomatica.

I sintomi principali del MM possono essere di entità variabile, da lievi a molto severi, e sono in genere rappresentati da stanchezza, facile affaticabilità e difficoltà nel respiro (dovuti all’anemia e all’insufficienza renale); dolori ossei soprattutto alla schiena e al bacino; debolezza, stitichezza, disidratazione e confusione mentale (da ipercalcemia).

Cura, prognosi e novità

Attualmente il MM non è guaribile anche se è trattabile con molta efficacia; infatti soprattutto con le nuove cure è possibile svolgere una vita normale per lunghi periodi.

La terapia del MM si basa attualmente sull’utilizzo di farmaci di nuova generazione, non chemioterapici, che agiscono più selettivamente sulle cellule tumorali. I nuovi farmaci possono essere associati con steroidi e, in alcuni casi, con basse dosi di chemioterapia.

Nella scelta del trattamento, viene effettuata un’importante distinzione tra il paziente giovane (di età inferiore a 65-70 anni) e senza importanti malattie di base, che può essere sottoposto a chemioterapia di induzione e  trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT), ed il paziente anziano.

La terapia nel paziente giovane consiste in una fase di induzione con Velcade, Thalidomide e Desametasone per 3-4 cicli (schema VTD). Dopo la raccolta di cellule staminali, il paziente viene ricoverato in Centro Trapianti dove viene sottoposto a chemioterapia ad alte dosi con il chemioterapico Melphalan, molto attivo sulle cellule del mieloma. L’infusione delle cellule staminali precedentemente raccolte è necessaria per ripristinare la normale produzione e crescita delle cellule del sangue, poichè le cellule staminali del midollo vengono danneggiate irreversibilmente dal Melphalan. Segue una fase di consolidamento che consiste in ulteriori 2 cicli secondo schema VTD.

La terapia del paziente anziano si basa sull’associazione di nuovi farmaci con Melphalan (M), un chemioterapico per via orale (lo stesso utilizzato per il trapianto di cellule staminali ma a dosi molto inferiori) e con prednisone, uno steroide (P). I farmaci di nuova generazione utilizzati sono il Bortezomib o Velcade (V) o la Thalidomide (T), che vanno a costituire gli schemi VMP e MPT. Questi farmaci vengono somministrati in DH (per il Bortezomib) o a domicilio (per la Thalidomide) per la durata di circa un anno.

Cura della recidiva

Il MM è una patologia curabile ma non guaribile quindi purtroppo il paziente sviluppa delle recidive nel tempo. Alla recidiva, esistono oggigiorno numerose opzioni terapeutiche di provata efficacia che consentono di ottenere delle ottime risposte ed una buona qualità di vita.

La terapia più utilizzata alla prima recidiva è lo schema LEN-DEX (Lenalidomide e Desametasone); recentemente, è stata approvata nella recidiva l’associazione allo schema LEN-DEX del farmaco Carfilzomib (nome commerciale Kyprolis), un inibitore del proteasoma di seconda generazione, da valutare caso per caso e particolarmente utile nei pazienti giovani e/o con malattia aggressiva.

In caso di ulteriore recidiva, è disponibile nella pratica clinica la Pomalidomide, un potente immunomodulatore di terza generazione, associata al Desametasone (Schema POM/DEX). Sono inoltre in fase di studio nuovi inibitori del proteasoma (come l’Ixazomib) e anticorpi monoclonali (come il Daratumumab e l’Elotuzumab).