Cos’è

La leucemia linfatica cronica (LLC) è una sindrome linfoproliferativa indolente caratterizzata dall’aumentata produzione di linfociti B maturi neoplastici uguali fra di loro (clonali). I linfociti sono un tipo di globulo bianco che partecipa all’immunità acquisita e vengono prodotti negli organi linfoidi primari (midollo osseo) ove si localizzano, ma migrano anche negli organi linfoidi secondari (linfonodi, milza) e nel sangue periferico. La LLC si può presentare con un aumento delle dimensioni dei linfonodi, della milza e dei globuli bianchi (leucocitosi). La LLC è caratterizzata da un andamento cronico e spesso alla diagnosi necessita esclusivamente di controlli specialistici.

 

Diffusione e fattori di rischio

La LLC è la leucemia più frequente nel mondo occidentale con un’incidenza di 4/100000 abitanti. L’età di insorgenza è intorno ai 67-72 anni ed è più frequente nel sesso maschile. Oggi la diagnosi è sempre più spesso occasionale e in circa il 10% dei pazienti viene posta prima dei 55 anni di età. La causa non è nota, benché età avanzata, razza caucasica ed anamnesi familiare positiva per patologia ematologica siano fattori di rischio per il suo sviluppo.

 

Sintomi

I sintomi di solito non sono presenti all’esordio quando il paziente si presenta spesso in benessere. Possono presentarsi, indipendentemente dallo stadio di malattia, un’aumentata reattività alle punture d’insetto, stanchezza in seguito alla riduzione dei valori di emoglobina (Hb) e un’aumentata suscettibilità alle infezioni. Quando la LLC progredisce possono comparire i sintomi B e la loro manifestazione è uno dei criteri per iniziare un trattamento:

 

Diagnosi e stadiazione

La diagnosi viene effettuata utilizzando un esame del sangue denominato immunofenotipo che permette di studiare le caratteristiche dei linfociti mediante la valutazione degli antigeni espressi sulla loro superficie. Queste cellule alla valutazione morfologica si presentano come piccoli linfociti maturi e alcuni possono assumere un aspetto caratteristico, rompendosi quando viene eseguito lo striscio di sangue periferico e presentandosi come detriti cellulari di linfociti fragili che prendono il nome di ombre di Gumprecht. La LLC viene stadiata sulla base di criteri clinici che considerano i valori di Hb, piastrine (PLT) e linfociti, così come il numero di stazioni linfonodali coinvolte e l’eventuale ingrandimento di fegato e milza (stadiazione di Binet/Rai).

 

Cura e Prognosi

La LLC è una patologia che ad oggi non può essere guarita, ma presenta numerose possibilità di cura. Ha un decorso variabile da un andamento indolente a rapida progressione. Il trattamento è indicato solo in presenza di criteri definiti sulla base delle linee guida internazionali iwCLL 2008:

-evidenza di insufficienza midollare progressiva (anemia e/o trombocitopenia);

-ingrandimento della milza (splenomegalia) con polo splenico a 6 cm dall’arcata costale o splenomegalia progressiva e sintomatica;

-linfoadenopatia bulky (diametro > 10 cm) o adenopatie progressive o sintomatiche;

-linfocitosi progressiva con incremento > 50% in due mesi;

-tempo di raddoppiamento linfocitario < 6 mesi (i pazienti con conta dei linfociti < 30000/mmc possono necessitare di un periodo di osservazione più lungo per determinare il tempo di raddoppiamento);

-anemia autoimmune e/o trombocitopenia non responsiva a corticosteroidi o altre terapie standard;

-sintomi B.

La scelta della terapia ottimale si basa su criteri legati al paziente come l’età e le comorbidità (valutate mediante una scala di Cumulative Illness Rating Scale) e su criteri legati alla malattia fra cui il più importante è rappresentato dalla presenza della delezione del cromosoma 17p o dalla mutazione del gene TP53, cause dalla resistenza ad alcune terapie come gli schemi contenenti fludarabina.

I pazienti in buone condizioni generali che non presentano la del17p o TP53 mutato, vengono trattati con regimi chemioimmunoterapici (contenenti chemioterapia e un anticorpo monoclonale). In particolare fino ai 65 anni lo schema di prima scelta è rappresentato da fludarabina-ciclofosfamide-rituximab (FCR), mentre per i pazienti > 65 anni è consigliabile utilizzare rituximab-bendamustina (BR) che è associato ad una minore tossicità ematologica.  I pazienti anziani o quelli con comorbidità vengono invece trattati con schemi contenenti un anticorpo monoclonale (rituximab o obinutuzumab) ed un blando chemioterapico (chlorambucil). Ad oggi i pazienti che sono stati in remissione per almeno tre anni dopo la prima linea di terapia possono essere sottoposti nuovamente alla terapia effettuata. Di recente, sono stati introdotti nell’armamentario terapeutico della LLC le piccole molecole, farmaci biologici, non chemioterapici, che agendo su vie di trasmissione del segnale a livello dei linfociti B neoplastici ne stimolano l’apoptosi. Superano l’effetto sfavorevole della del17p/TP53 garantendo un’ottima possibilità di cura anche ai pazienti con queste alterazioni. I pazienti con una progressione precoce (< 3 anni dalla linea precedente), i plurirecidivati o quelli che presentano del17p o mutazione di TP53 sono candidati a terapia con questi farmaci (ibrutinib o idelalisib).

 

Novità e prospettive future

Negli ultimi anni la storia della LLC è cambiata drasticamente in seguito all’introduzione nella terapia delle piccole molecole, come ibrutinib e idelalisib. Questi nuovi farmaci si somministrano in compresse tutti i giorni ad vitam e, ad oggi, non è possibile la loro sospensione definitiva. Hanno un profilo di tossicità gestibile, che di solito non è così severo da portare a sospensione della terapia e che appare diverso fra i due farmaci, dando così la possibilità al clinico di scegliere il trattamento migliore per ogni paziente. Altre molecole si sono già rivelate molto promettenti anche nei pazienti che perdono la risposta a ibrutinib o idelalisib. Una di queste è venetoclax che inibisce una proteina anti-apoptotica (Bcl-2) e induce così la morte cellulare programmata nelle cellule della LLC.

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